Die postexertionelle Malaise (PEM) ist das charakteristischste Merkmal von ME/CFS. Im Rahmen von PEM kommt es nach früher unproblematischen Aktivitäten (körperlich und/oder kognitiv und/oder emotional) zu einer nachhaltenden Verschlechterung des Allgemeinzustands mit Auftritt/Akzentuierung von weiteren Symptomen.

PEM ist stets pathologisch, d.h. sie lässt sich durch offensichtliche Anstrengungen nicht erklären. Ein PEM-Schub beginnt klassischerweise innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach der auslösenden Aktivität (= verzögerter Auftritt) und kann von Stunden über Tage bis zu Wochen anhalten.

Besonders häufig klagen die Betroffenen über ein grippiges/fiebriges Gefühl, ein vergiftungsähnliches Befinden oder diverse neurologische Auffälligkeiten (wie Schmerzen, Muskelschwächen, unwillkürliche Bewegungen, Koordinationsprobleme oder Zittern der Muskulatur). Ein Aufflammen der Symptome mit Verschlechterung des Allgemeinzustands im Rahmen von PEM wird meistens kolloquial als «(Ab-)Sturz» oder «Crash» bezeichnet.

Die Schwellen und das Ausmass von PEM können variieren. Die leichtgradig Betroffenen entwickeln sehr oft einen sinusoidalen Lebensrhythmus (z.B. 1-3 Tage Aktivität gefolgt von 1-3 Tagen Rückzug) und können nicht selten sogar erstaunlich grosse Anstrengungen noch auf sich nehmen – diese Personen haben es besonders schwer, ihr Leiden als glaubhaft darzustellen. Die schwergradig Betroffenen hingegen dekompensieren lang und hart bereits nach banalen Tätigkeiten wie Zähneputzen oder Duschen – bei diesen Personen wird oft, und zu Unrecht, eine besonders kräftige Somatisierungsstörung oder lediglich eine selbstverschuldete Dekonditionierung vermutet.